El 16 de febrero, por octavos de final de la Liga de Campeones 2020-2021 en el Camp Nou, Messi convirtió, de penalti, el único gol de los locales, que perdieron 4-1 contra el PSG. 7 de noviembre, el Barcelona sufrió su primera derrota de la temporada en la Liga de Campeones 2-1 en Glasgow contra el Celtic. El 17 de abril, en la final de la Copa del Rey, jugada en el estadio de La Cartuja de Sevilla, el Barcelona superó al Athletic 4-0 con dos goles de Messi, que ganó su primera copa como capitán.